Mol Psychiatry︱高天明课题组揭示星形胶质细胞和神经元在突触可塑性和记忆中的不同作用
撰文︱高天明，刘吉红
责编︱王思珍
海马脑区的长时程增强（long-term potentiation，LTP）是研究最多的一类突触可塑性，同时也被认为是学习记忆的一种细胞机制【1】。LTP根据其维持时间的长短可分为早期LTP（E-LTP）和晚期LTP（L-LTP），E-LTP由单次高频刺激（HFS）诱导，维持时间约为1小时【2】，L-LTP由多次高频刺激诱导，维持时间超过1小时【3】。尽管在过去的20多年里，研究者们对LTP的分子机制进行了大量研究，然而其细胞机制仍不清楚。
突触可塑性的表达需要将突触前传入在突触后诱导的钙信号进行整合来实现。神经元的钙信号通常维持在数毫秒内，而星形胶质细胞中的钙信号则可维持数秒到数分钟，这种特性可将来自不同时空的神经元信息联系起来，从而实现更高层次的信息整合。而这两种细胞类型在突触可塑性和学习记忆中是否也发挥不同作用呢？这一问题目前并不清楚。
2021年10月12日，南方医科大学的高天明课题组在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上发表了题为“Distinct roles of astroglia and neurons in synaptic plasticity and memory”的研究论文，提出星形胶质细胞和神经元在LTP和记忆中的不同作用。刘吉红、张猛和王倩为论文共同第一作者，高天明教授为论文通讯作者。在此项研究中，作者发现，通过整合突触前传入，星形胶质细胞的钙信号对L-LTP至关重要，这一过程由星形胶质细胞释放的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）介导。而神经元来源的BDNF对E-LTP和L-LTP都很重要。进一步的机制研究表明，两类细胞释放BDNF的动力学差异可能是导致不同形式LTP的原因。并且，不同细胞来源的BDNF在记忆中也发挥着不同的作用。该文在细胞水平上丰富了我们对突触可塑性和记忆的认识，揭示了星形胶质细胞和神经元在整合突触信息中的不同作用。（拓展阅读：高天明课题组最新研究，详见“逻辑神经科学”报道：JCI︱高天明课题组揭示前额叶皮层在调控焦虑和恐惧中具有相反作用的神经回路）
以往有许多研究表明星形胶质细胞的钙信号对于调控突触可塑性至关重要【5-8】。内质网上的三磷酸肌醇2型受体（IP3R2）是星形胶质细胞钙信号的一个重要来源。但是有研究报道，敲除该受体并不影响E-LTP【9】，进而质疑星形胶质细胞的钙信号是否参与调控突触可塑性。在此，作者首先采用了IP3R2全身敲除小鼠（IP3R2-KO）并记录其成年海马脑片CA1区的LTP，发现E-LTP的诱导并不受影响，而L-LTP明显受到抑制（图1）。这提示星形胶质细胞IP3R2介导的钙信号参与调控L-LTP。为了进一步证明这一假说，作者又采用了Cre-loxp技术条件性敲除星形胶质细胞上的IP3R2（IP3R2-cKO）并记录LTP，同样也发现L-LTP受损而E-LTP不受影响（图1）。以上证据表明星形胶质细胞IP3R2介导的钙信号对L-LTP非常重要。
图1 星形胶质细胞IP3R2介导的钙信号对L-LTP非常重要
（图引自：Liu, JH. et al., Mol Psychiatry, 2021）
那么上述现象是否由星形胶质细胞对诱导L-LTP的多串高频刺激产生的钙信号的整合作用所介导的呢？带着这个问题，作者结合双光子和电生理技术在记录L-LTP的同时观察海马CA1区星形胶质细胞的钙信号变化。作者发现，在野生型小鼠上诱导L-LTP的过程中，星形胶质细胞具有整合钙信号的作用，而在IP3R2-KO和IP3R2-cKO小鼠上该整合作用就消失了（图2），说明在高频刺激条件下星形胶质细胞钙信号的整合参与调控L-LTP的诱导。
图2 星形胶质细胞对诱导L-LTP的多串高频刺激产生的钙信号的整合作用
（图引自：Liu, JH. et al., Mol Psychiatry, 2021）
图3 星形胶质细胞来源的BDNF对L-LTP是必需的
（图引自：Liu, JH. et al., Mol Psychiatry, 2021）
星形胶质细胞通过释放谷氨酸、D-丝氨酸和ATP等活性分子参与调控神经元和突触的生理功能【10】。而BDNF可在星形胶质细胞合成并释放，并且在L-LTP中发挥重要作用【11】。为了验证BDNF是否参与星形胶质细胞对L-LTP的调控，作者进一步将星形胶质细胞上的BDNF敲除（aBDNF-cKO）。与上述IP3R2敲除小鼠一样，敲除星形胶质细胞上的BDNF后L-LTP的诱导也受损，而将BDNF在该小鼠的星形胶质细胞上过表达后，其L-LTP恢复到正常水平（图3），说明星形胶质细胞来源的BDNF对L-LTP是必需的。那么神经元来源的BDNF又发挥什么功能呢？作者接着又特异性敲除神经元上的BDNF（nBDNF-cKO）后发现，E-LTP和L-LTP都受损，而将BDNF在该小鼠神经元过表达后，其E-LTP和L-LTP都正常了（图4），说明神经元来源的BDNF对E-LTP和L-LTP都重要。进一步采用ELISA技术观察上述几种转基因小鼠L-LTP诱导过程中不同时间点的BDNF的释放时，作者发现IP3R2-cKO和aBDNF-cKO小鼠脑片上BDNF释放的持续时间明显变短，而nBDNF-cKO小鼠则BDNF释放的幅度和持续时间都减少，分别外源性给予BDNF以干预这些变化后可逆转LTP的受损（图5），说明BDNF的释放动力学参与调控不同形式的LTP。
图4 神经元来源的BDNF对E-LTP和L-LTP都重要
（图引自：Liu, JH. et al., Mol Psychiatry, 2021）
图5 BDNF的释放动力学参与调控不同形式的LTP
（图引自：Liu, JH. et al., Mol Psychiatry, 2021）
海马脑区的LTP对于记忆的形成非常关键。作者接下来利用条件性恐惧记忆模型发现，敲除星形胶质细胞上的IP3R2或者BDNF后，小鼠的长期记忆出现障碍，而敲除神经元上的BDNF后，小鼠在训练阶段就不能有效地学习，同时短期记忆和长期记忆也都出现障碍，而将BDNF在相应的细胞过表达回后，其学习记忆均回到正常水平（图6）。这些证据表明不同细胞来源的BDNF调控不同形式的记忆。
图6 不同细胞来源的BDNF调控不同形式的记忆
（图引自：Liu, JH. et al., Mol Psychiatry, 2021）
而神经元来源的BDNF对E-LTP和L-LTP都重要，其中L-LTP也有可能是神经元释放的前体BDNF（pro-BDNF）在星形胶质细胞上加工并释放所介导【12】。也就是说，很有可能神经元释放的BDNF主要参与E-LTP，而L-LTP主要由星形胶质细胞所调控，而相关证据尚需进一步研究。
总之，该研究首次发现不同细胞在调控突触可塑性和记忆中具有不同的作用，也提示了星形胶质细胞和神经元在信息整合中扮演着不同的角色。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41380-021-01332-6
刘吉红（左），博士，第一作者； 高天明（右），教授，通讯作者
（照片提供自：高天明课题组）
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参考文献（上下滑动查看）
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制版︱王思珍
本文完